A primeira terapia que atinge o envelhecimento está em testes humanos agora

Steve Hill Blocked Unblock Seguir Seguindo 11 de novembro de 2018

Os senolíticos são as primeiras terapias que visam diretamente um dos processos de envelhecimento, a fim de retardar ou prevenir doenças relacionadas à idade, e estão agora em testes em seres humanos. Hoje, achamos que é o momento ideal para ver como eles funcionam e quais empresas estão envolvidas.

Células senescentes e envelhecimento

À medida que envelhecemos, mais e mais das células em nossos corpos tornam-se disfuncionais e entram em um estado conhecido como senescência. Essas células senescentes não mais dividem ou sustentam os tecidos e órgãos dos quais fazem parte; em vez disso, eles secretam uma série de sinais químicos inflamatórios prejudiciais, que são conhecidos como o fenótipo secretor associado à senescência (SASP).

A Dra. Judith Campisi, do Buck Institute for Research on Aging , junto com sua equipe de pesquisa, identificou que as células senescentes secretam os vários compostos químicos nocivos que caracterizam o SASP em 2008, quando o interesse pelas células senescentes realmente começou [1]. Em 2010, com base nessa pesquisa inicial, o Dr. Campisi continuou mostrando a ligação entre o SASP e o câncer [2]. Temos o prazer de contar com o Dr. Campisi em nosso Conselho Consultivo Científico, dada sua contribuição para o campo.

O SASP é um problema real: aumenta a inflamação, prejudica a reparação e a função do tecido, causa mau funcionamento do sistema imunológico e aumenta o risco de desenvolver doenças relacionadas à idade, como o câncer.

Ainda pior, o SASP também encoraja células sadias próximas a se tornarem senescentes, de modo que mesmo um número muito pequeno de células senescentes pode causar grandes problemas.

Normalmente, as células senescentes se destroem por um processo de autodestruição conhecido como apoptose, antes de serem eliminadas pelo sistema imunológico. Infelizmente, à medida que envelhecemos, o sistema imunológico se torna mais fraco e as células senescentes começam a se acumular no corpo. O acúmulo de células senescentes é considerado uma das razões pelas quais envelhecemos e desenvolvemos doenças relacionadas à idade.

Assim, células senescentes levam a doenças relacionadas à idade; Qual é a solução?

Alguns anos atrás, os pesquisadores começaram a ver o que aconteceria se você removesse essas células nocivas do corpo. Jan van Deursen e sua equipe na Mayo Clinic demonstraram o potencial de remoção de células senescentes em 2011; esta experiência aumentou o interesse em terapias de depuração [3]. Eles criaram um tipo especial de rato que destruiu as células senescentes na presença de uma determinada substância química.

Os resultados foram impressionantes. Ambos os ratos velhos são irmãos de ninhada e da mesma idade. O da direita recebeu senolíticos e o da esquerda foi deixado para envelhecer normalmente. A remoção de células senescentes pareceu retardar alguns aspectos do envelhecimento em camundongos.

Crédito: Jan van Deursen

Essa simples fotografia do experimento desencadeou uma faísca de interesse na remoção de células senescentes como uma abordagem terapêutica para doenças relacionadas à idade. Essa centelha inicial logo se tornaria um incêndio após os resultados de um experimento de acompanhamento terem sido publicados em 2016 [4].

O experimento anterior tinha usado um rato especialmente projetado, cujas células senescentes não eram estritamente as mesmas que as acumuladas naturalmente durante o envelhecimento. Esse acompanhamento usou uma droga em camundongos que normalmente envelhecem para demonstrar que a remoção de células senescentes é benéfica. Como antes, os pesquisadores descobriram que o tratamento melhorou a saúde do rato e pareceu retardar o envelhecimento de vários órgãos e tecidos.

Essencialmente, essa era a prova que os pesquisadores precisavam, pois mostrava que a abordagem é viável em animais normais, não apenas em animais especialmente criados.

Uma nova classe de medicamentos que visam o processo de envelhecimento

Com esses experimentos, a indústria de biotecnologia teve uma prova inicial de que direcionar diretamente um dos processos de envelhecimento poderia melhorar a saúde ao retardar o envelhecimento em camundongos; Isso começou a busca para desenvolver terapias que visam e destroem essas células nocivas. Este foi o nascimento de uma nova classe de drogas e terapias que se tornariam conhecidas como senolíticos.

Até agora, tem havido uma série de drogas e compostos de ocorrência natural com potencial senolítico e múltiplos experimentos com camundongos demonstrando que a depuração dessas células pode retardar o aparecimento de doenças como câncer, doenças cardíacas, osteoporose, artrite e doença de Alzheimer.

Alguns estudos mais recentes sugerem que o tempo de vida é melhorado juntamente com o healthspan, o período de vida livre da doença. Recentemente, falamos sobre como a fisetina, um composto encontrado naturalmente em morangos , melhora a saúde e a longevidade em camundongos [5], e outro estudo recente mostrou que os senolíticos aumentaram tanto o tempo de vida quanto o tempo de vida de camundongos [6].

Isso levou algumas pessoas a especular se os senolíticos poderiam aumentar tanto o tempo de vida quanto o tempo de vida das pessoas. É claro que, até que os testes clínicos sejam concluídos, não podemos dizer realmente; no entanto, os dados até agora parecem favorecer o healthspan em vez da esperança de vida. No entanto, se isso acontecer, mais pessoas poderão ter uma vida mais longa com boa saúde.

Uma indústria em expansão

O interesse em senolíticos tem visto uma ascensão meteórica nos últimos dois anos, com dinheiro de investimento entrando em ação à medida que a confiança na abordagem alcançou novos patamares. Há também várias empresas que desenvolvem terapias para destruir células senescentes, e é provável que mais se juntem a elas nos próximos anos.

Liderando a acusação está a UNITY Biotechnology , que foi fundada em 2011 e arrecadou mais de US $ 385 milhões em financiamento desde então. Esta empresa tem apoiado muitos investidores, incluindo grandes nomes como Jeff Bezos e Peter Thiel. A UNITY abriu seu capital em maio deste ano e atualmente é avaliada em mais de US $ 700 milhões. Van Deursen, o pioneiro da depuração de células senescentes, é um co-fundador científico da UNITY.

O primeiro medicamento candidato da empresa, o UBX0101, entrou em testes em humanos em junho deste ano, com foco no tratamento da osteoartrite, uma doença relacionada à idade. Como você pode ver em seu pipeline de desenvolvimento, a empresa tem outras doenças, como fibrose pulmonar idiopática, DPOC, doença renal e glaucoma, todas destinadas a estudos futuros.

A razão para isso é simples: células senescentes são encontradas em todos os tecidos e órgãos e são consideradas instrumentais em muitas doenças relacionadas à idade, então faz sentido que, se uma droga senolítica funcionar em um teste, pode ter potencial para tratar outras doenças. doenças e tecidos.

A UNITY não está sozinha em sua busca por maneiras de remover células senescentes; várias outras empresas estão entusiasmadas desenvolvendo maneiras de buscar e destruir essas células nocivas.

A Oisin Biotechnologies , sediada em Seattle, é uma dessas empresas. Fundada em 2016, levantou cerca de US $ 4 milhões até o momento e está desenvolvendo um sistema único baseado em nanopartículas lipídicas para fornecer terapias senolíticas e de câncer. Oisin está pronto para iniciar testes em humanos para câncer e, em seguida, senolíticos em 2019.

Stephen Hilbert, diretor de desenvolvimento corporativo da Oisin Biotechnologies, fez uma palestra em nossa recente conferência do setor, Ending Age-Related Diseases 2018 , na Cooper Union, em Nova York, sobre as terapias da empresa.

A Cleara Biotech , com sede na Holanda, é outra empresa que está desenvolvendo terapias senolíticas e inclui o Dr. Peter de Keiser, que entrevistamos no início deste ano e é um dos pioneiros da senolítica por seu trabalho no peptídeo FOXO4-DRI. Cleara está atualmente tentando otimizar o peptídeo FOXO4-DRI para aumentar seu perfil de potência e segurança antes de entrar em testes em seres humanos; a versão atual é boa o suficiente para testes de prova de conceito, mas a equipe quer otimizar a terapia para traduzi-la para humanos.

A Senolytic Therapeutics, com sede na Espanha, é outra empresa que desenvolve senolíticos e inclui o Dr. David Sinclair, famoso por seu trabalho com o NAD + e seus precursores e é um bioquímico experiente. David está envolvido em vários projetos, e estamos orgulhosos de ajudar o crowdfund do projeto de mouse NAD + do seu laboratório em Lifespan.io. A Terapêutica Senolítica até agora tem sido silenciosa, e pouco se sabe sobre a empresa, embora um rumor seja que eles têm financiamento suficiente para chegar à clínica.

Finalmente, a empresa CellAge , que hospedou um projeto no Lifespan.io no final de 2016, está adotando uma abordagem diferente das drogas tradicionais da UNITY e das nanopartículas lipídicas de Oisin. A CellAge está desenvolvendo uma abordagem de biologia sintética para os senolíticos que podem identificar células senescentes e eliminá-las através da criação de “circuitos genéticos”.

Os métodos atuais que os pesquisadores usam para identificar e eliminar células senescentes têm algumas limitações sérias, inclusive serem grandes demais para serem inseridas nas terapias gênicas atuais, não serem seletivos o suficiente quando se tratam de células, e não remover células senescentes suficientes. O CellAge está criando promotores sintéticos, que são seqüências especiais de DNA que podem regular a atividade e a expressão de genes para superar essas limitações.

A CellAge está atualmente trabalhando com a Circularis para rastrear novos promotores de células senescentes usando uma plataforma tecnológica única que nunca foi usada antes com células senescentes humanas. Se isso for bem-sucedido, a empresa passará para a seleção de uma biblioteca de mais de 100.000 novos promotores sintéticos. Após identificar promotores adequados, o CellAge pretende desenvolver métodos altamente precisos de detecção de células senescentes que ultrapassem o estado atual da técnica.

Conclusão

O campo dos senolíticos parece ser competitivo, e isso só pode ser uma coisa boa do nosso ponto de vista, já que esperamos que essa competição acirrada sirva para baixar os preços e aumentar a acessibilidade.

A boa notícia é que a primeira onda de drogas e terapias senolíticas provavelmente nem precisaria ser particularmente eficiente para causar impacto. Estudos anteriores em camundongos mostram que mesmo a remoção de apenas 30% das células senescentes é suficiente para beneficiar a saúde de forma significativa. Isso também sugere que o tratamento poderia ser pouco frequente, o que potencialmente tornaria tais terapias menos dispendiosas em geral.

Chegamos agora ao ponto em que a primeira verdadeira terapia de rejuvenescimento que visa diretamente um processo de envelhecimento está agora em testes em seres humanos. Se os resultados observados nos estudos com camundongos se traduzirem, e houver motivos suficientes para ser otimista, ficará cada vez mais evidente que algo pode ser feito em relação a outros processos de envelhecimento em humanos, uma vez que resultados clínicos reais são alcançados em relação a esse processo em particular.

Esperançosamente, isso levará a uma apreciação pública mais ampla de que o envelhecimento não é uma via de mão única e que podemos potencialmente acabar com doenças relacionadas à idade em nossas vidas. Isso, queridos leitores, será uma coisa boa, de fato.

Literatura

[1] Coppé, JP, Patil, CK, Rodier, F., Sun, Y., Muñoz, DP, Goldstein, J., etc. e Campisi, J. (2008). Os fenótipos secretórios associados à senescência revelam funções não-autônomas das células do RAS oncogênico e do supressor tumoral p53. PLoS biology, 6 (12), e301.

[2] Coppé, JP, Desprez, PY, Krtolica, A. e Campisi, J. (2010). O fenótipo secretor associado à senescência: o lado escuro da supressão tumoral. Revisão Anual da Doença Mecânica Patológica, 5, 99–118.

[3] Baker, DJ, Wijshake, T., Tkkonia, T., LeBrasseur, NK, Childs, BG, Van De Sluis, B.,… e Van Deursen, JM (2011). A depuração de células senescentes p16 Ink4a-positivas atrasa os distúrbios associados ao envelhecimento. Nature, 479 (7372), 232.

[4] Baker, DJ, Childs, BG, Durik, M., Wijers, ME, Sieben, CJ, Zhong, J.,… e Khazaie, K. (2016). Células p16 Ink4a com ocorrência natural reduzem a expectativa de vida saudável. Natureza, 530 (7589), 184

[5] Yousefzadeh, MJ, Zhu, Y., McGowan, SJ, Angelini, L., Fuhrmann-Stroßnigg, H., Xu, M., … & McGuckian, C. (2018). A fisetina é um senoterapêutico que prolonga a saúde e a expectativa de vida. EBioMedicina

[6] Xu, M., Pirtskhalava, T., Farr, JN, Weigand, BM, Palmer, AK, Weivoda, MM,… e Onken, JL (2018). Os senolíticos melhoram a função física e aumentam a expectativa de vida na velhice. Nature Medicine, 24 (8), 1246.