Novos medicamentos para depressão

Uma nova geração de drogas pode mudar a forma como a depressão é tratada

Começou como LY110141. Seu inventor, Eli Lilly, não sabia o que fazer com isso. Por fim, a empresa descobriu que parecia deixar as pessoas deprimidas mais felizes. Então, com muita publicidade e marcas inteligentes, nasceu o Prozac. O Prozac transformaria o tratamento da depressão e se tornaria o antidepressivo mais amplamente prescrito na história. Alguns usuários descreveram como “sol engarrafado”. Atingiu o pico de vendas anuais (em 1998) de US $ 3 bilhões e, na última contagem, foi utilizado por 54 milhões de pessoas em 90 países. E, ao longo do caminho, incorporou à consciência pública uma idéia particular sobre como a depressão funciona – que ela é causada por um desequilíbrio químico no cérebro, que a droga corrige. Infelizmente, essa ideia parece ser apenas parte da história.

Na ciência, é bom ter uma hipótese para enquadrar o pensamento de alguém. O termo "desequilíbrio químico" é exatamente isso. É uma simplificação leiga da hipótese das monoaminas, que é a explicação predominante para a depressão há quase 50 anos. As monoaminas são uma classe de substâncias químicas que frequentemente atuam como moléculas mensageiras (conhecidas tecnicamente como neurotransmissores) entre as células nervosas do cérebro. Muitas drogas antidepressivas aumentam o nível de um ou outro desses produtos químicos. No caso do Prozac, a monoamina em questão é a serotonina.

A hipótese da monoamina, no entanto, está sob ataque. Uma objeção de longa data é que, embora drogas como o Prozac aumentem bastante rapidamente os níveis de sua monoamina alvo, os sintomas da depressão podem levar semanas ou até meses para diminuir – se, de fato, eles diminuírem, para muitos pacientes não respondem a tais drogas em absoluto. Agora, para adicionar a isso, uma segunda objeção surgiu. Esta é a descoberta de que a cetamina, uma droga usada há muito tempo como anestésico e que também é recreacionalmente popular, também funciona como um antidepressivo de ação rápida. O modo de ação da ketamina não é primordialmente nas monoaminas, então a corrida começa a usar o conhecimento que existe sobre como funciona para projetar uma nova classe de antidepressivos. Esta é uma mudança de direção tão radical que alguns pensam que anuncia uma revolução na psiquiatria.

K especial

A ketamina atua em 75% dos pacientes resistentes a outras formas de tratamento, como o Prozac (que atua em 58% dos pacientes). Além disso, funciona em horas, às vezes até minutos, e seus efeitos duram várias semanas. Uma dose única pode reduzir pensamentos de suicídio. Como resultado, embora não tenha sido formalmente aprovado para uso em depressão, é amplamente prescrito "fora do rótulo", e clínicas surgiram em toda a América, em particular, para oferecer infusões da droga (que deve ser tomada por via intravenosa, se é para trabalhar). Relatos informais sugerem que já salvou muitas vidas.

O aumento da ketamina foi gradual. A descoberta de sua eficácia contra a depressão aconteceu há uma década. A realização de testes clínicos de novos usos para medicamentos cujas patentes expiraram não é uma alta prioridade para empresas farmacêuticas, que geralmente preferem testar novas moléculas cujas patentes elas possuam – e sem tais testes, a aprovação formal para um novo uso não pode ser alcançada. Agora, porém, novos tratamentos relacionados à cetamina estão surgindo.

Um desses é esketamine. A ketamina normal é uma mistura de duas moléculas que são imagens especulares umas das outras. A Esketamina é apenas um desses "isômeros ópticos". Embora também esteja fora de patente, a Johnson & Johnson, uma grande empresa farmacêutica norte-americana que a está desenvolvendo para uso, espera que tenha os mesmos efeitos positivos da mistura isométrica não classificada, mas sem efeitos colaterais como alucinações, tontura. e “dissociação” – uma sensação de estar acordado, mas distante do ambiente.

Alterando sua formulação para que possa ser administrada na forma de um spray nasal, a empresa torna a esketamina mais fácil de usar do que a cetamina misturada isomericamente e cria algo patenteável. Evidências preliminares sugerem que a esketamina realmente funciona, e a empresa está buscando aprovação para que seja usada para tratar duas condições: transtorno depressivo maior com risco iminente de suicídio e depressão resistente ao tratamento.

Seria um erro, porém, pensar que a ciência chegou agora a uma conclusão clara sobre como a depressão atua no cérebro.

Outras empresas, no entanto, estão adotando uma abordagem diferente, estudando o modo de ação da ketamina e tentando imitar a maneira como ela funciona. Muitas pessoas acham que a cetamina afeta a ação de um neurotransmissor comum chamado glutamato, bloqueando a atividade de receptores para essa molécula. Uma hipótese é que ela interage com um receptor de glutamato chamado NMDA que nunca havia sido pensado para estar envolvido na depressão. Várias empresas estão, portanto, procurando imitar o efeito da cetamina visando ao receptor NMDA.

Uma delas é a Allergan, uma empresa irlandesa que no ano passado pagou US $ 560 milhões para comprar a Naurex, uma empresa americana de biotecnologia cujo medicamento rapastinel, que bloqueia o uso de NMDA, é um tratamento intravenoso uma vez por semana. Evidências de um ensaio inicial mostram que o rapastinel é bem tolerado, não induz alucinações e parece funcionar rapidamente. A Allergan planeja iniciar testes mais extensos ainda este ano. A Allergan também não é a única interessada na rota NMDA. Outras empresas que trabalham com moléculas que interagem com este receptor, ou com um sabor especial chamado NR2B, incluem a AstraZeneca, Avanir Pharmaceuticals e Cerecor.

Comitê de recepção

Seria um erro, porém, pensar que a ciência chegou agora a uma conclusão clara sobre como a depressão atua no cérebro. Uma surpresa veio no início deste ano na forma de trabalho publicado por Carlos Zarate, do National Institutes of Health dos Estados Unidos, que é pioneiro no campo. Este estudo sugere que, pelo menos em camundongos, a cetamina não está funcionando diretamente no receptor de NMDA, mas sim em outro receptor de glutamato. Esse achado não importará para a Johnson & Johnson, porque a esketamina imita os efeitos da cetamina normal, que é conhecida por funcionar. Mas isso pode significar que aqueles que tomam a rota NMDA com outras moléculas estão latindo na árvore errada.

Quanto às especificidades do estudo do Dr. Zarate, Husseini Manji, chefe de neurociência da Johnson & Johnson, diz que é possível que este trabalho identifique uma maneira adicional de gerar efeitos antidepressivos. Mesmo que a ketamina funcione através de outro receptor, isso não impede que ela funcione via NMDA. Armin Szegedi, que dirige o desenvolvimento clínico do medicamento rapastinel na Allergan, faz o mesmo argumento. Ele explica que todos os receptores de glutamato parecem interagir uns com os outros e agem como um sistema complicado.

O tempo dirá quem está correto, mas essas minúcias serão menos importantes do que se uma dessas novas abordagens funciona. Muitas drogas, para muitas indicações, funcionam bem, embora ninguém saiba exatamente como. O ponto importante, porém, é que a cetamina abriu uma nova linha de ataque a uma doença horrível – e que esse ataque está sendo pressionado implacavelmente para casa.

Este artigo apareceu pela primeira vez na seção de Ciência e Tecnologia do The Economist em 15 de outubro de 2016.